原研藥物表征作為仿l制藥開發(fā)工具

在藥學(xué)等效性方面，提升仿l制藥與參比制劑的處l方相似程度，將增加開發(fā)出穩(wěn)定性較好、與參比制劑生物等效的藥物的機會。大部分藥物產(chǎn)品都是由各種輔料和API組成的多組分劑型，每一種輔料都有各自的作用。雖然在臨床上輔料無活性，但在藥學(xué)方面，輔料具有活性并能影響藥物的性能。例如，功能性輔料穩(wěn)定劑和溶出調(diào)節(jié)劑，有利于藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。某些情況下，即使是稀釋劑（例如乳糖或微晶纖維素）等普通輔料也會對工藝性能產(chǎn)生顯著影響。

按照美國法律，口服制劑中輔料的定量信息可不披露。在此背景下，對原研藥物進(jìn)行表征是一種加速仿l制藥開發(fā)的科學(xué)合理、有成本效益的策略。利用普通文獻(xiàn)資源的信息，結(jié)合反向工程研究，為開發(fā)出在定性和定量方面均與參比制劑相似的處l方提供了可能。這為保證仿l制藥性能提供了更強的信心。

臨床III期

Ⅲ期臨床試驗

在Ⅰ，Ⅱ期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱之為Ⅲ期臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗可以說是治l療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗。臨床試驗將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性?？梢哉f，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有產(chǎn)地清除藥物，使得他們對不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)等特點，cro固體口服研發(fā)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時，權(quán)衡療l效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個需要特別關(guān)注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒有其他治l療方法，美國食品與藥品管l理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規(guī)定。

技術(shù)因素

技術(shù)可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險的另一個重要方面，對項目的技術(shù)性論證應(yīng)包括以下幾個方面：

（1）原輔料來源－－中藥應(yīng)了解：①有無非標(biāo)準(zhǔn)化藥材，如果屬無標(biāo)準(zhǔn)的藥材，要先建立藥材標(biāo)準(zhǔn)，這樣工作量會很大。②有無使用毒性藥材，這牽涉到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床方面的難易程度。③有無國家保護(hù)品種如穿l山甲等，這個問題直接影響到大生產(chǎn)的供應(yīng)。④原料的來源是否充裕，這關(guān)系到藥物可持續(xù)生產(chǎn)的問題，須引起足夠重視，尤其是使用野生植物藥涉及到資源再生問題。西藥應(yīng)了解：原料供應(yīng)是否能否國產(chǎn)化和工藝的難易程度，否則，cro歐美注冊，輔料也會影響項目進(jìn)度。

（2）藥學(xué)部分－－主要包括工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究。首先是工藝的可行性、實用性和先進(jìn)性。工藝的改進(jìn)必須堅持先進(jìn)性、實用性與可行性相結(jié)合的原則。質(zhì)量控制指標(biāo)及方法的建立，也要反復(fù)論證。有些成分含量雖高，但穩(wěn)定性差，波動太大，都不可作為指標(biāo)成分；另外，檢測方法對檢測儀器的要求，直接牽涉到項目開發(fā)的投入和企業(yè)的承受能力。產(chǎn)品采用劑型的穩(wěn)定性，也是很重要的，它既影響療l效，也影響市場。這一點必須了解清楚，以免給后期工作帶來不必要的麻煩。具體分述如下：

1．合成路線

①分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的；

②分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體；

③對合成設(shè)備的分析：對每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析，若無此設(shè)備，cro合同研發(fā)，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個廠家，并聯(lián)系；

④對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。

2． 制劑

① 分析制劑處l方工藝：判斷處l方工藝的難易，或是否可能制備；

② 分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔料；

③ 對制劑設(shè)備的分析：對該制劑所用的設(shè)備進(jìn)行分析，cro，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對外聯(lián)系，對特殊設(shè)備則作詳細(xì)考察后，再作決定；

④ 對制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用。

3． 質(zhì)量研究

① 對質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判斷該分析方法的可行性；

② 對檢測儀器進(jìn)行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進(jìn)行聯(lián)系；

③ 對質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；

④ 對對照品進(jìn)行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品；

（3）藥理毒理部分－－論證時應(yīng)了解藥效研究有無規(guī)范的動物模型。新藥指導(dǎo)原則中無法包括提供所有疾病的研究模型。如果待開發(fā)項目沒有已知模型，重新建立模型難度又很大，這樣的項目最l好緩上。毒理研究對動物有無特殊要求，例如治l療艾l滋病的藥物是很有前景的項目，但對實驗動物的要求較高，所以介入單位較小。

（4）臨床部分－－藥物的用法用量、療程和臨床周期與投入有直接關(guān)系，對這些問題應(yīng)有清晰的了解。另外，研究單位提供的臨床研究方案是否可行，指導(dǎo)原則有無現(xiàn)成的方案等等，均要進(jìn)行論證。

（5）對于仿l制和該劑型的開發(fā)時，還應(yīng)該注意查詢原標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)的注冊申報情況。在設(shè)計新的劑型時，還需要考察原劑型的用法用量，以保證開發(fā)的劑型不但新穎，而且更安全有效。

業(yè)務(wù)：國內(nèi)專注歐美標(biāo)準(zhǔn)藥研發(fā)和注冊的外部服務(wù)公司(CRO)，中國藥研發(fā)領(lǐng)域業(yè)界較好項目團隊；水平：公司專注藥研發(fā)，建立了符合ICH等國際規(guī)范的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)體系和項目管理體系，公司開發(fā)所有產(chǎn)品，均為在歐美中三地注冊。業(yè)績：公司10多年藥領(lǐng)域國際標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品研發(fā)和歐美中三地注冊服務(wù)，完成40多個產(chǎn)品的研發(fā)和歐美注冊項目；服務(wù)1：研發(fā)體系咨詢服務(wù)，為國內(nèi)制藥企業(yè)提供先進(jìn)的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)、項目管理、法規(guī)符合性咨詢培訓(xùn)服務(wù)，為制藥企業(yè)建立高水平、高效率的產(chǎn)品研發(fā)體系。服務(wù)2：產(chǎn)品研發(fā)外包服務(wù)（CRO），基于公司國際水平的產(chǎn)品研發(fā)體系（QbD），幫助國內(nèi)企業(yè)完成“產(chǎn)品一致性評價”研發(fā)和報批，為制藥企業(yè)開發(fā)在國內(nèi)及歐美注冊的。服務(wù)3：產(chǎn)品MAH合作，公司憑借豐富的藥開發(fā)經(jīng)驗，發(fā)揮產(chǎn)品開發(fā)方面的優(yōu)勢，與藥品生產(chǎn)企業(yè)或銷售企業(yè)合作，通過公司提供MAH合作，或共同持有MAH的方式，形成優(yōu)勢互補，建立長期共同發(fā)展的合作關(guān)系。