3、藥用輔料可改變主藥的理化性質(zhì)

　　藥用輔料可改變藥l物的理化性質(zhì)，使其向人們需要的方向改變，從而制的具有理想的藥l物劑型的制劑。

　　某些難溶性藥l物，可選用適宜的藥用輔料制成鹽、復(fù)鹽、酯、絡(luò)合物等前體藥l物制劑或固體分散物，以提高藥l物的溶解度。這不但使藥l物易于吸收，而且還可以改變一些藥l物的給藥途徑。如灰黃霉l素，口服給藥吸收差，血藥濃度低，療l效差。當(dāng)用PEG6000制成固體分散物時(shí)，在胃腸中迅速溶解、吸收，微晶纖維素，提高了血藥濃度，顯著提高了全身性抗真l菌作用。

　　一些具有不良臭味或易揮發(fā)或刺激性大的藥l物，可加入矯味劑或選用藥用輔料制成微囊、包合物、包衣制劑等加以掩蔽或消除。如易揮發(fā)的三硝基甘油，用β-環(huán)糊精制成包合物制劑，避免了揮發(fā)性，增強(qiáng)了穩(wěn)定性。又如鹽酸四環(huán)素用乙l基纖維素制成微囊后再制成兒童服用的凝膠劑，掩蓋了苦味，兒童易于接受。

　　4、藥用輔料可增強(qiáng)或提高主藥的作用和療l效，降低毒副反應(yīng)

　　利用藥用輔料增強(qiáng)或提高主藥的作用和療l效，降低毒副作l用，所使用的方法是利用藥用輔料制成前體藥l物制劑、緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑、時(shí)間控制型制劑等新制劑。如用甲殼胺制備阿司匹林片l劑 ，甲殼胺的存在使阿司匹林緩慢釋放 ， 減少了阿司匹林zui常見的副作l用— 胃刺激性。Acikgoz 等研究發(fā)現(xiàn) ， 甲殼胺可減弱另一抗l炎藥雙氯芬酸鈉對(duì)胃粘膜的刺激性。又如抗AI藥l物絲l裂霉l素C，用乙l基纖維素、聚乙烯、鐵酸鹽等輔料制成磁性微球，藥l物集中在靶區(qū)范圍，局部血藥濃度高，不但速l效，高效，而且減少了用量，降低了全身性毒副l作用。

現(xiàn)象級(jí)電影《我不是藥神》，塑造了一群講著遭心臺(tái)詞的經(jīng)典人物。

嘶吼著“他只是想活著，犯了什么罪？”的藥神程勇；

對(duì)著鐵面無(wú)私的警l察哭訴“你能保證永遠(yuǎn)不得病嗎？”的無(wú)奈阿婆。

似乎看l透了社會(huì)現(xiàn)實(shí)，忙于收割的假藥販子：”世界上只有一種病，就是窮病“。

所有人物的恩恩l怨怨，皆是圍繞一種能治l療慢性粒細(xì)胞白血l病的藥展開，該藥化學(xué)名為甲磺酸伊馬替l尼，又稱格l列衛(wèi)。

就在《藥神》刷屏霸榜的日子里，江蘇連云港的豪森制藥宣布：

“收到 CFDA 核準(zhǔn)簽發(fā)的化學(xué)藥品伊馬替l尼的《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》?！?/p>

這代表了豪森制藥成為國(guó)內(nèi)首l家在格列l(wèi)衛(wèi)制造上通過(guò)“一致性評(píng)價(jià)”的藥企。

事實(shí)上，早在2013年4月1日，格l列衛(wèi)在中國(guó)的專利期就已過(guò)期，江蘇豪森、正大天晴和石藥集團(tuán)分別獲準(zhǔn)生產(chǎn)。

國(guó)內(nèi)仿l制藥企的入局，將進(jìn)口格列l(wèi)衛(wèi)月均兩萬(wàn)的藥物費(fèi)用，降低到了3000元/月。

但另一方面，進(jìn)口格列l(wèi)衛(wèi)去年被納入醫(yī)保目錄，獲得80%的報(bào)銷額度，再加上今年5月實(shí)行的進(jìn)口藥零關(guān)稅政策，國(guó)產(chǎn)仿l制藥價(jià)格優(yōu)勢(shì)不再，2017年的數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)口格列l(wèi)衛(wèi)仍然占據(jù)主要市場(chǎng)份額。

這也是近幾年國(guó)產(chǎn)仿l制藥的尷尬所在，仿l制藥技術(shù)與質(zhì)量提升的速度沒有趕上進(jìn)口原研藥降價(jià)的速度，絕大多數(shù)醫(yī)生和患者還是更青睞于原研藥。

這是怎么回事？

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造成這一現(xiàn)象的原因，固然有患者和醫(yī)生對(duì)國(guó)產(chǎn)藥還存在偏見。

但根本原因還是目前仿l制藥質(zhì)量確實(shí)堪憂。

仿l制藥與原研藥的有效化學(xué)成分是一樣的。原研藥專利到期后，有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會(huì)公開。

但是，使這些有效成分能成功地按時(shí)在人體內(nèi)釋放，JRS微晶纖維素，才是藥品發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。

一粒藥，在經(jīng)過(guò)患者的消化系統(tǒng)時(shí)，需在適當(dāng)時(shí)間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。

這個(gè)過(guò)程很有講究：

如果過(guò)速，可能導(dǎo)致有效成分吸收太快，血l清濃度峰值過(guò)高，帶來(lái)副作l用，且藥效不夠持久；

如果欠速，有效成分就可能來(lái)不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。

這個(gè)過(guò)程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的資產(chǎn)。

一直以來(lái)，國(guó)產(chǎn)仿l制藥停留在“仿標(biāo)準(zhǔn)階段”只做到了化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)l制，制劑工業(yè)化水平較低，藥物輔料質(zhì)量差，雜質(zhì)多。

藥用輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處l方時(shí)所用的賦形劑和附加劑，輔料的質(zhì)量將直接影響藥物的生物利用度、毒副作l用、以及臨床藥效，這也是當(dāng)下國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)最l大的短板。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理l局（FDA）規(guī)定，仿l制藥審批時(shí)，也需申報(bào)藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書（GMP）和檢驗(yàn)報(bào)告，提供分析數(shù)據(jù)。

但中國(guó)對(duì)輔料的監(jiān)管明顯缺位。

2006年出臺(tái)的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，沒有實(shí)行強(qiáng)制認(rèn)證。

當(dāng)然，這里還有對(duì)仿l制藥藥效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)很低的原因。

藥品仿l制本難以達(dá)到與原研藥100％一致，每一次仿l制可能帶來(lái)20％的誤差累積。

而2007年修訂后的《藥品注冊(cè)管理辦法》，允許拿仿l制藥做標(biāo)桿。

那么結(jié)果自然就是越仿越低，與原研藥藥效就相去越遠(yuǎn)。

藥效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)低，大量中小藥企出于成本考慮，會(huì)選擇由食品和化工企業(yè)生產(chǎn)的工業(yè)級(jí)和食品級(jí)輔料。

有良心些的企業(yè)，會(huì)選擇專業(yè)的藥物輔料供應(yīng)商，但只會(huì)關(guān)注生產(chǎn)廠家是否具有批準(zhǔn)文號(hào)，并不會(huì)進(jìn)一步考察輔料的技術(shù)參數(shù)以及與藥物制劑的相容性。

也好不了多少。

總體上，都是錢賺了再說(shuō)，誰(shuí)管他藥效吸收快還是慢。

但隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，藥用輔料的重要性也在提升。

一致性評(píng)價(jià)的核心工作之一，就是要篩選合適的輔料、確定輔料的比例，與參比藥達(dá)成一致，這就對(duì)輔料企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)提出了要求。

面對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的提高，大部分實(shí)力較弱的中小企業(yè)面臨淘汰。

有一家專注于藥用輔料的公司：江蘇西典藥用輔料有限公司。

生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富、工藝精進(jìn)，有望進(jìn)一步受益于行業(yè)集中度的提升，成為藥物輔料這一細(xì)分行業(yè)的龍頭。

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西典藥輔最主要產(chǎn)品微晶纖維素(MCC)，是固體藥物制劑重要的粘合劑、填充劑等。

也可直接用于干法壓片工藝，用于直接壓片的使用量為10%~30%，具有多方面的功能作用和優(yōu)良性能，是片l劑藥物的最重要輔料成分。

通常情況下，微晶纖維素廠家，由植物纖維原料經(jīng)過(guò)酸處理后制備成需要的化學(xué)漿，再制備MCC。

MCC目前進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的有德國(guó)JRS公司、日本旭化成株式會(huì)社等，其中德國(guó)JRS公司規(guī)格較齊全，質(zhì)量較佳，微晶纖維素101，受到市場(chǎng)歡迎。

而國(guó)內(nèi)還有一些生產(chǎn)MCC規(guī)模較大的企業(yè)，如湖州展望，原來(lái)是行業(yè)龍頭，先被美欣達(dá)收購(gòu)，后來(lái)被紅日藥業(yè)收購(gòu)，聊城阿華被東阿阿膠剝離，估計(jì)利潤(rùn)每年幾百萬(wàn)。

由于輔料品種眾多，即使是大藥企也不會(huì)單獨(dú)成立輔料廠滿足自用，一般會(huì)傾向于外購(gòu)。

不過(guò)在藥物研發(fā)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象：

藥物研發(fā)存在兩個(gè)渠道：一個(gè)是科研院所研發(fā)后轉(zhuǎn)讓給企業(yè)；另一個(gè)是企業(yè)自己研發(fā)。

科研院所是目前新藥研發(fā)的主要來(lái)源，作為研究機(jī)構(gòu)比較傾向用國(guó)外輔料，生產(chǎn)企業(yè)則希望能夠用國(guó)產(chǎn)輔料進(jìn)行替代。

前者出于質(zhì)量考慮，后者出于成本考慮。

所以目前藥企對(duì)優(yōu)質(zhì)輔料的需求是很大的，但制約國(guó)內(nèi)MCC產(chǎn)業(yè)發(fā)展的，是產(chǎn)能瓶頸。

傳統(tǒng)工藝下，MCC生產(chǎn)的環(huán)保性和經(jīng)濟(jì)性不足是導(dǎo)致生產(chǎn)規(guī)模受限的首要原因。

江蘇西典藥用輔料有限公司，是與美國(guó)技術(shù)團(tuán)隊(duì)合作，專注于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料研發(fā)、生產(chǎn)、銷售企業(yè)。主要產(chǎn)品包括微晶纖維素系列、預(yù)處理輔料系列、無(wú)菌輔料系列，均與代表同行業(yè)最l高水平的美國(guó)FMC具同等的質(zhì)量和性能水平。

基于中國(guó)制藥水平不斷提高、制藥法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)全面國(guó)際接軌，特別是“一致性評(píng)價(jià)”，將全面提高制藥業(yè)的技術(shù)水平和產(chǎn)品質(zhì)量水平，公司開發(fā)先進(jìn)水平的藥用輔料技術(shù)，實(shí)現(xiàn)藥用輔料技術(shù)和質(zhì)量的國(guó)際接軌。

基于制藥行業(yè)的發(fā)展需求，以及公司過(guò)去10多年的CMO業(yè)務(wù)和歐美標(biāo)準(zhǔn)R/D的深刻經(jīng)驗(yàn)，制劑產(chǎn)品必須全面采用進(jìn)口輔料。因此，公司進(jìn)行了8年的市場(chǎng)研究、產(chǎn)品技術(shù)研究，從2016年開始，逐步將所開發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)

業(yè)務(wù)：國(guó)內(nèi)專注歐美標(biāo)準(zhǔn)藥研發(fā)和注冊(cè)的外部服務(wù)公司(CRO)，中國(guó)藥研發(fā)領(lǐng)域業(yè)界較好項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)；水平：公司專注藥研發(fā)，建立了符合ICH等國(guó)際規(guī)范的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)體系和項(xiàng)目管理體系，公司開發(fā)所有產(chǎn)品，均為在歐美中三地注冊(cè)。業(yè)績(jī)：公司10多年藥領(lǐng)域國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品研發(fā)和歐美中三地注冊(cè)服務(wù)，完成40多個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)和歐美注冊(cè)項(xiàng)目；服務(wù)1：研發(fā)體系咨詢服務(wù)，為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)提供先進(jìn)的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)、項(xiàng)目管理、法規(guī)符合性咨詢培訓(xùn)服務(wù)，為制藥企業(yè)建立高水平、高效率的產(chǎn)品研發(fā)體系。服務(wù)2：產(chǎn)品研發(fā)外包服務(wù)（CRO），基于公司國(guó)際水平的產(chǎn)品研發(fā)體系（QbD），幫助國(guó)內(nèi)企業(yè)完成“產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)”研發(fā)和報(bào)批，為制藥企業(yè)開發(fā)在國(guó)內(nèi)及歐美注冊(cè)的。服務(wù)3：產(chǎn)品MAH合作，公司憑借豐富的藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)揮產(chǎn)品開發(fā)方面的優(yōu)勢(shì)，與藥品生產(chǎn)企業(yè)或銷售企業(yè)合作，通過(guò)公司提供MAH合作，或共同持有MAH的方式，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，建立長(zhǎng)期共同發(fā)展的合作關(guān)系。