中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、藥廠車間、潔凈工程、無塵車間、實(shí)驗(yàn)室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝、改造等配套服務(wù)，技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)豐富、價(jià)格實(shí)惠。無菌工藝控制要素基于對(duì)產(chǎn)品的深刻認(rèn)識(shí)和理解設(shè)計(jì)無菌制劑工藝。應(yīng)考慮一切工藝研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的變異來源，并采取相應(yīng)的控制措施。無菌制劑工藝本質(zhì)上是控制污染的過程污染主要有三種，即微粒、微生物和內(nèi)。從數(shù)據(jù)可以看出,化學(xué)和微生物污染一般有兩種污染途徑:機(jī)械傳遞，如通過人員、物料和設(shè)備;通過懸浮粒子污染。了解污染物的主要來源并有針對(duì)性地進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)，確保對(duì)母種潛在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:1.選擇密閉生產(chǎn)工藝;2.采用的生產(chǎn)技術(shù),如吹灌封或隔離器技術(shù);3.加強(qiáng)物料質(zhì)量,確認(rèn)物料的傳遞方式;4.人員培訓(xùn)、確認(rèn)人員的進(jìn)入潔凈區(qū)方式;5.生產(chǎn)環(huán)境控制?；谇短桌砟钤O(shè)計(jì)的環(huán)境控制方法大致分為三種,其隔離效果依次增強(qiáng),即:傳統(tǒng)潔凈室技術(shù);限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS);隔離器技術(shù)（Isolator)。對(duì)于新建廠房，應(yīng)優(yōu)先選用隔離器技術(shù)。與傳統(tǒng)工藝技術(shù)相比，隔離器技術(shù)在控制污染、減少人為干預(yù)和保證產(chǎn)品質(zhì)量等方面有著無可比擬的優(yōu)勢，同時(shí)降低了對(duì)周圍環(huán)境支持系統(tǒng)的要求，對(duì)降低日常運(yùn)行維護(hù)成本有一定的作用。傳統(tǒng)的潔凈室技術(shù)應(yīng)盡可能應(yīng)用于非無菌產(chǎn)品或終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)。選擇開放還是密閉式生產(chǎn)同樣是無菌工藝設(shè)計(jì)的重要考慮內(nèi)容。開放式生產(chǎn)是產(chǎn)品、原料、容器/膠塞等暴露在空氣中的操作工藝。設(shè)備組件的無菌裝配,敞口式的無菌灌裝以及未完全密封產(chǎn)品的無菌轉(zhuǎn)運(yùn)都是開放式生產(chǎn)的典型例子。開放式生產(chǎn)工藝需要嚴(yán)格控制關(guān)鍵區(qū)域和周圍支持區(qū)域的潔凈環(huán)境，關(guān)注氣流組織和壓差梯度等，防止各種潛在的污染發(fā)生。傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)、RABS 和隔離器技術(shù)都是開放式生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)。密閉式的生產(chǎn)工藝，其原料、設(shè)備、容器不與外界空氣直接接觸（生產(chǎn)時(shí),產(chǎn)品制備和物料轉(zhuǎn)運(yùn)都密閉環(huán)境中或密閉的管道里進(jìn)行）。密閉式生產(chǎn)的環(huán)境不需要特別的控制。綜上所述，無菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)體現(xiàn)了對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解。深刻的理解和認(rèn)識(shí)能夠?qū)a(chǎn)品特性構(gòu)建于工藝設(shè)計(jì)中。合理地選擇開放式或密閉式的生產(chǎn)，合理地選擇潔凈控制技術(shù)（隔離方式)是無菌工藝設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。除此之外，人員安全、EHS 以及消防、逃生等因素同樣會(huì)影響無菌產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)。單克隆抗體藥物的生產(chǎn)原液工藝驗(yàn)證部分要點(diǎn)根據(jù)單抗各工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證將至少成功連續(xù)生產(chǎn)3批產(chǎn)品，以工藝過程的可靠性和重現(xiàn)性。驗(yàn)證批次的數(shù)量應(yīng)能夠保證統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間的需求，在驗(yàn)證過程中應(yīng)盡可能多點(diǎn)高頻率取樣，以獲得足夠多的信息支持驗(yàn)證結(jié)論。具體的驗(yàn)證過程如下。（1）細(xì)胞復(fù)蘇過程細(xì)胞復(fù)蘇過程主要控制培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)基pH、搖瓶轉(zhuǎn)速、培養(yǎng)時(shí)間等參數(shù)。主要的質(zhì)量屬性是細(xì)胞生長狀態(tài)，另外需要控制的是外源微生物的污染。（2）生物反應(yīng)器擴(kuò)增前面介紹生物反應(yīng)器的控制邏輯符合PAT 要求，因此，設(shè)定點(diǎn)的控制一般考慮溫度、反應(yīng)器轉(zhuǎn)速、pH、 CO2壓力、O2壓力、N2壓力等參數(shù)。主要的質(zhì)量屬性是細(xì)胞生產(chǎn)狀態(tài)和擴(kuò)增速度、細(xì)胞密度、細(xì)胞活性等，同時(shí)需要注意外源微生物污染。（3）澄清過濾過濾過程的壓力、流速等會(huì)決定工藝持續(xù)過程,有些產(chǎn)品需要考慮過濾過程的環(huán)境溫度對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)的影響，所以溫度也有可能需要控制。主要的質(zhì)量屬性為澄清過濾后的澄清液中無細(xì)胞或細(xì)胞碎片。（4）粗純粗純工藝的目的是去除宿主蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，通常采用層析的方法。本過程需要注意的是層析緩沖液的濃度、pH、流速、純化過程環(huán)境溫度、保留時(shí)間、紫外檢測的峰型、收峰時(shí)間等參數(shù)，主要的質(zhì)量屬性是雜蛋白質(zhì)去除的效果和目的蛋白質(zhì)的濃度和產(chǎn)量等。（5）去病毒去病毒的工藝驗(yàn)證應(yīng)在工藝驗(yàn)證工作之前進(jìn)行，可以在此步驟進(jìn)行病毒檢測。（6）精制精制的目的是進(jìn)一步提高目的蛋白質(zhì)的純度，通常采用層析方法，如分子篩等。所以輸入的條件與粗純是一致的，不過質(zhì)量屬性中，應(yīng)確定目的蛋白質(zhì)的純度和雜質(zhì)的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法進(jìn)行檢測。（7）除菌過濾除菌過濾過程的前提是過濾器完整性檢測合格，過程中需要控制過濾壓力、流量等，質(zhì)量屬性即無菌檢查結(jié)果。因?yàn)檫@步操作結(jié)束后即為原液，因此會(huì)在此步結(jié)束后按照原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢。單克隆抗體生產(chǎn)工藝驗(yàn)證實(shí)施執(zhí)行時(shí)，要按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案講行單克隆抗體生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的批次至少保證3批。此外,還應(yīng)注意:⑴操作人員按單克降抗體藥物的生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)程操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對(duì)所要求的工作進(jìn)行充分描述;⑵在工藝驗(yàn)證過程中對(duì)所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn);⑶根據(jù)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的取樣計(jì)劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣，可以根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析樣本量需求安排取樣計(jì)劃;⑷生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行成品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),將統(tǒng)計(jì)結(jié)果記入測試數(shù)據(jù)表中;⑸據(jù)驗(yàn)證檢驗(yàn)結(jié)果,對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果的各步驟進(jìn)行總結(jié)。無菌工藝選擇的決定因素基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD)的理念，根據(jù)在產(chǎn)品研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)過程中積累的對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解,設(shè)計(jì)無菌制劑產(chǎn)品工藝。從滅菌工藝決策樹可以看出，過度殺滅法是的滅菌方法，其無菌保證水平，潛在的污染可能性小;其次是有限度的滅菌，滿足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌過濾工藝;才是無菌操作工藝。從過度殺滅法到殘存概率法，到除菌過濾,再到于菌生產(chǎn)，其無菌保證水平SAL大幅降低，從10-12降低到了10-3。可見，無菌生產(chǎn)工藝是風(fēng)險(xiǎn)的工藝。依據(jù)產(chǎn)品特性和EMA推薦的決等樹，確認(rèn)產(chǎn)品除菌的工藝條件是進(jìn)行廠房設(shè)計(jì)、布局和設(shè)備選型等工藝設(shè)計(jì)工作的前提和基礎(chǔ)。除了產(chǎn)品耐熱性外，也應(yīng)該充分考慮其他產(chǎn)品特性，如毒性、致敏性、促生長性等，每種特性都對(duì)無菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)有著重大影響。此外，產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會(huì)對(duì)工藝設(shè)計(jì)產(chǎn)生較大的影響。不同的劑型對(duì)廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備選型和工藝條件的確認(rèn)都會(huì)有影響。無菌凍干產(chǎn)品和滴眼劑的工藝就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的設(shè)備選型會(huì)有很大不同。預(yù)灌裝劑的設(shè)備與前兩種區(qū)別更大。不僅如此，廠房設(shè)施、平面布局、潔凈環(huán)境控制和壓差控制、物流的設(shè)計(jì)都會(huì)依據(jù)不同的包裝形式而有所不同。的無菌制造技術(shù)同樣對(duì)傳統(tǒng)的潔凈室設(shè)計(jì)技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。吹灌封、隔離器以及機(jī)器人等技術(shù)的發(fā)展對(duì)無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)生了巨大的影響。無菌制劑工藝流程概述無菌制劑生產(chǎn)工藝通常分為終滅菌工藝和非終滅菌工藝（即部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝)。終滅菌工藝產(chǎn)品包括大容量劑和小容量劑等;無菌工藝產(chǎn)品包括無菌灌裝液體制劑、無菌分裝粉針劑和針劑等。目前市場還有新型的復(fù)合型制劑，如粉-液多室袋制劑、液-液多室袋制劑等。本節(jié)將以無菌凍干制劑為例，介紹無菌制劑工藝過程及驗(yàn)證特點(diǎn)。本節(jié)介紹的無菌制劑驗(yàn)證特點(diǎn)和要點(diǎn)，對(duì)無菌原料藥和生物制劑中的無菌生產(chǎn)工藝同樣有參考意義。無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝步驟是無菌組分、物料或部件暴露操作，有可能被污染的工藝步驟和過程。（1）清洗和準(zhǔn)備（包括物料和器具)直接接觸藥品的包裝材料（如膠塞、容器）通常存在4種污染:微生物、內(nèi)、外部微粒和外部化學(xué)污染。清洗可將微粒、化學(xué)污染、內(nèi)控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，必要時(shí)經(jīng)滅菌后使用。物料的清洗、滅菌工藝需經(jīng)過驗(yàn)證。器具的清洗、滅菌要求與物料類似。對(duì)于無菌工藝而言，直接與內(nèi)包材、產(chǎn)品接觸的器具和設(shè)備部件必須清洗和滅菌。處理后的物料和器具的存放和轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)避免二次污染。中國GMP (2010年修訂)附錄1“無菌藥品”第十三條明確規(guī)定“已滅菌設(shè)備的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放條件。對(duì)非終滅菌產(chǎn)品，其潔凈級(jí)別應(yīng)為B級(jí)背景下的A級(jí)”。（2）藥液的配制(包括過濾)配制（或備料）的環(huán)境應(yīng)根據(jù)無菌制劑產(chǎn)品藥液的特性確定其相應(yīng)的潔凈級(jí)別。藥液的稱量設(shè)備應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，其準(zhǔn)確性、性和量程范圍應(yīng)滿足工藝要求。如果稱量粉末物料,還要注意設(shè)置物理隔離、除塵或其他裝置，保護(hù)人員和環(huán)境免受污染?，F(xiàn)場的通風(fēng)設(shè)施應(yīng)能避免氣流引起的交叉污染。配制的藥液應(yīng)進(jìn)行必要的檢測,如含量、pH等。除菌過濾可降低灌裝前藥液的微生物負(fù)荷。過濾藥液的過濾器與藥液的相容性應(yīng)在差條件下得到確認(rèn)。過濾后的濾器完整性應(yīng)進(jìn)行檢查，必要時(shí)過濾前的濾器完整性也應(yīng)檢查。藥液配制過程中的風(fēng)險(xiǎn)主要來自干上一批產(chǎn)品的殘留污染。（3）灌裝通常液體灌裝一般采用計(jì)量活塞泵或時(shí)間-壓力控制系統(tǒng)的灌裝方式進(jìn)行;藥粉分裝一般采用等容積原理，通過控制一定的容積來保證產(chǎn)品的分裝，一般有氣流分裝和螺桿分裝兩種方式。無菌產(chǎn)品的灌裝是整個(gè)無菌藥品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵的工藝步驟。此階段，藥品直接暴露在空氣中,是高風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)工序。灌裝區(qū)域是整個(gè)潔凈環(huán)境的核心，稱為關(guān)鍵區(qū)域。灌裝或分裝和密封的時(shí)間應(yīng)縮短以限度降低污染的可能。另外，必須采取措施減少操作人員對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的干擾。如關(guān)鍵區(qū)域的開門停機(jī)報(bào)警功能，甚至采用隔離器技術(shù)隔絕操作人員的干預(yù);某些產(chǎn)品在灌裝后進(jìn)行充氮保護(hù)等。（4）凍干凍干過程包括冷凍、升華和解吸附三個(gè)階段。其所需的工藝設(shè)備龐大，工藝過程復(fù)雜,參數(shù)控制嚴(yán)格。幸運(yùn)的是,凍干機(jī)技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，能夠自動(dòng)完成設(shè)定好的凍干工藝。但是,不同產(chǎn)品，甚至相同產(chǎn)品在不同的凍干機(jī)上其工藝參數(shù)都有所不同，應(yīng)進(jìn)行凍十工藝的開發(fā)研究（cycle development,CD)，確定其工藝參數(shù)的運(yùn)行范圍。凍干機(jī)宜選擇CIP和SIP功能。凍干機(jī)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品性能進(jìn)行驗(yàn)證，如真空泄漏量、隔板升/降溫速度、溫度均一性等。（5）軋蓋無菌凍干產(chǎn)品全密封操作是在凍干機(jī)內(nèi)完成全壓塞的產(chǎn)品出箱后，被關(guān)入軋蓋機(jī)完成軋蓋操作。需要指出的是，未軋蓋的產(chǎn)品視為未全密封的產(chǎn)品,其轉(zhuǎn)云必須在A級(jí)潔凈級(jí)別保護(hù)下進(jìn)行。軋蓋區(qū)域應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的密封性能、設(shè)備狀況、鋁蓋特性等設(shè)計(jì)合適的潔凈級(jí)別。軋蓋過程易產(chǎn)生金屬顆?；蚰z塞脫落現(xiàn)象，因此應(yīng)考慮設(shè)置必要的除污染設(shè)施和檢查裝置,以消除污染和確保產(chǎn)品的密封完整性。（6）無菌產(chǎn)品的終處理產(chǎn)品的密封性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)熔封產(chǎn)品，要求檢查;對(duì)西林瓶產(chǎn)品，沒有檢查的強(qiáng)制要求。通常通過一套包括密封性驗(yàn)證在內(nèi)的質(zhì)量保證過程，來產(chǎn)品的完整性。缺陷檢查（如可見異物、破損）和控制應(yīng)選擇合適的方法。終包裝前，應(yīng)對(duì)容器、包裝材料、標(biāo)簽和標(biāo)簽打印內(nèi)容（如批號(hào)、有效期）等進(jìn)行確認(rèn),以減少產(chǎn)品的包裝差錯(cuò)和混絹的風(fēng)險(xiǎn)。中凈環(huán)球凈化承接各類行業(yè)大小室內(nèi)凈化工程，凈化工程設(shè)計(jì)施工，凈化設(shè)備安裝等配套服務(wù)專注無塵潔凈室工程，深度凈化，為您提供可靠放心的產(chǎn)品。

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